1912, ein Jahr vor der offiziellen Eröffnung des neu erbauten Leipziger Krankenhauses St. Georg, wurde Prof. Dr. Arthur Läwen (1876-1958), einem Schüler der Professoren Braun, Trendelenburg und Payr, die Leitung der Chirurgischen Klinik übertragen. Wirken und Werk von Läwen sind eng mit der Entwicklung moderner allgemeiner und örtlicher Anästhesieverfahren verbunden. So setzte er erstmalig Curare zur Muskelentspannung bei operativen Eingriffen ein, konstruierte eine funktionstüchtige Beatmungsmaschine und perfektionierte mittels seiner von ihm eingeführten Natriumbikarbonat-Novokainlösung die Sakral- und Paravertebralanästhesie als eine sichere Methode für die perioperative Schmerzausschaltung. Mit der Curarisierung und Beatmung hatte er die Schlüssel der heutigen Anästhesie bereits fest in der Hand und war damit seiner Zeit weit voraus. Während des 1. Weltkrieges war er Sanitätsoffizier in der Deutschen Armee. 1920 folgte er dem Ruf an den Lehrstuhl für Chirurgie nach Marburg.

1920 bis 1949 führte Prof. Dr. Dr. Ernst Heller (1877-1964), ein Schüler der Professoren Friedrich und Payr, die Klinik, von 1947 bis 1949 zugleich kommissarisch die Chirurgische Universitätsklinik Leipzig, sodass ihm in dieser Zeit 800 chirurgische Betten unterstanden. Prof. Heller optimierte die Farbgestaltung der Operationssäle (1923/25). Er war der erste Chirurg der Welt, der eine komplexe Lösung für ein besseres Sehen im Operationssaal theoretisch begründete und praktisch, erstmalig im Krankenhaus St. Georg, einführte. Er färbte die Operationstücher und -kittel marineblau und kleidete die Operationssäle mit rauchgrauen, matten Fliesen aus. Durch ihn wurden die weltweit neuen operativen Verfahren der Thoraxchirurgie schon frühzeitig im St. Georg durchgeführt. Er entwickelte auch selbst neue operative Verfahren (die Thorakoplastik, eine Rippenresektion in Verbindung mit einer Lösung des Oberlappens der Lunge zur Behandlung der Oberlappentuberkulose; die Cardiomyotomie zur Beseitigung der Ösophagusachalasie; die Hellersche Jalousieplastik zur Therapie des Pleuraempyems; die Knorpelfugentransplantation u.a.). Große Beachtung fand sein Buch „Das Handwerk des chirurgischen Stationsdienstes“, das den Ärzten und dem mittleren medizinischen Personal als Ratgeber für die tägliche Arbeit am Krankenbett diente.

Ab 1949 leitete Prof. Franz Mörl (1899-1979), ein Schüler der Professoren Schloffer und Heller, die Chirurgische Klinik. Auch er beherrschte, wie seine Vorgänger im Amt, alle Spezialrichtungen der damaligen Chirurgie. 1951 gründete er im Krankenhaus St. Georg eine Blutbank. Sein besonderes Interesse galt der Unfallchirurgie. Seine Vorlesungen im „Badehaus“ des St. Georg zur Unfallchirurgie erfreuten sich großen Zuspruchs bei den Studenten, ebenso sein „Lehrbuch der Unfallchirurgie“. 1956 wurde er auf den Lehrstuhl für Chirurgie der Martin-Luther-Universität Halle berufen.

1957 übernahm Prof. Dr. Gerhard Rothe (1911-1978), Schüler der Professoren Völcker und Wagner, die Leitung der Klinik. Das Operationsrepertoire von Prof. Rothe umfasste ebenfalls noch die gesamte Breite der Chirurgie, einschließlich der Urologie. Sein spezielles Interesse galt dabei der Thoraxchirurgie. In diesem Rahmen schuf er, zusammen mit den Professoren Lindig und Eck, den ersten interdisziplinären Arbeitskreis von Chirurgen, Pulmologen und Pathologen, woraus auch eine zweisprachige Monographie hervorging (Lindig W. u. Rothe G: „Das frühe Bronchialkarzinom“, Barth 1973). Innerhalb der Klinik wurden Abteilungen für Allgemeinchirurgie, Thoraxchirurgie, Traumatologie und Urologie gebildet. 1968 verselbständigte er die Anästhesie und die damalige chirurgische Wachstation zur Klinik für Anästhesie und Intensivtherapie. Er erweiterte mit der Herzchirurgie das operative Spektrum der Chirurgischen Klinik des St. Georg. Dafür wurde eine eigene Herz-Lungen-Maschine gebaut. 1959 erfolgte im St. Georg die erste digitale Sprengung einer Mitralstenose. Auch angeborene Herzfehler wurden erfolgreich operiert. Mit der Gründung einer Klinik für Herzchirurgie an der Universität Leipzig wurden die Herzoperationen im Klinikum St. Georg mit Ausnahme der Pacemaker-Chirurgie aufgegeben.

1976 wurde Prof. Dr. Wolfgang Hartig (geb. 1933), ein Schüler von Prof. Uebermuth, Chefarzt der Klinik. Zu diesem Zeitpunkt, 1976, wurde die Urologie von der Klinik für Chirurgie abgetrennt und als Urologische Klinik verselbständigt. Die Abteilungen für Traumatologie und Thoraxchirurgie erhielten innerhalb der Klinik für Chirurgie den Status fachlich selbständiger Abteilungen, eine Notwendigkeit, die sich aus der zunehmenden Spezialisierung der Chirurgie ergab. In der Viszeralchirurgie (z.B. der Magen-, Speiseröhren-, Bauchspeicheldrüsen-, Dickdarm-, Leber-, Schilddrüsenchirurgie) wurden neue diagnostische und operative Methoden eingeführt. Die operativen Möglichkeiten wurden darüber hinaus durch die Anwendung von Nahtgeräten (ab 1986) und die laparoskopischen Techniken optimiert. Ab 1977 wurde eine wöchentlich stattfindende interdisziplinäre gastroenterologische Konferenz etabliert, an der Chirurgen, Gastroenterologen, Pathologen, Radiologen, Strahlen- und Chemotherapeuten teilnahmen, speziell zur Besprechung des jeweils optimalen individuellen Behandlungsweges für Patienten mit Tumorerkrankungen. Es erfolgte 1977 der Aufbau der Abteilung für Experimentelle Chirurgie (mit einer umfangreichen interdisziplinären Forschung zu chirurgischen Stoffwechselproblemen und zur künstlichen Ernährung), 1981 der Abteilung für Chirurgische Intensivtherapie, 1981 der Abteilung für Ernährungsdiagnostik und -therapie, 1981 der Abteilung für chirurgische Funktionsdiagnostik, 1993 der Abteilung für Gefäßchirurgie. Die praktisch-chirurgische Arbeit wurde begleitet von einer intensiven Publikations-, Vortrags- und Fortbildungstätigkeit, letztere speziell im Rahmen der Akademie für ärztliche Fortbildung der DDR. 1993 wurden die Abteilungen für Traumatologie und Thoraxchirurgie als eigenständige Kliniken von der Klinik für Chirurgie abgetrennt. Zusätzlich entstand noch eine weitere Klinik für Plastische und Handchirurgie mit Brandverletztenzentrum. Die Klinik für Chirurgie wurde damit zur Klinik für Allgemein-, Abdominal- und Gefäßchirurgie. Zur Erhaltung einer optimalen Zusammenarbeit der nun verselbständigten Kliniken, besonders in den Operationssälen, der Akutversorgung und der Facharztweiterbildung, erfolgte 1993 die Gründung eines Operativen Zentrums der Chirurgischen Klinken, der auch die Klinik für Anästhesie und Intensivtherapie angehörte.